19 de jan de 2009

Trazodona (Donaren)

Resumo

Contexto: A trazodona, substância com potencial antidepressivo e ansiolítico, continua sendo uma opção terapêutica, inclusive como indutor do sono. Objetivo: Recuperar informações e buscar novos conhecimentos sobre sua farmacocinética e sua farmacodinâmica e, assim, melhor compreender seu perfil de interações medicamentosas, aumentando a segurança em seu uso. Método: Esta revisão foi realizada por meio de busca eletrônica nos bancos de dados Medline e HighWire Press, utilizando como palavras-chave “trazodone”, “adverse drug reaction” e “drug interaction”. Eventualmente, informações complementares foram extraídas de bibliografia pesquisada e de livros-texto de farmacologia. Resultados: Foram encontradas importantes informações sobre os perfis farmacocinético e farmacodinâmico da trazodona, mostrando o interesse mantido de pesquisadores. Conclusões: A trazodona tem se renovado como uma opção não apenas em depressão e insônia, mas também em certas disfunções sexuais, demonstrando um padrão de interações favorável e um perfil de reações adversas que pode ser contornado se bem avaliado e conduzido.

Introdução

A trazodona, um derivado da triazolopiridina, foi sintetizada na Itália em 1966 e ficou disponível nos Estados Unidos apenas no início dos anos 1980 (Escobar et al., 1980). Foi considerada um dos primeiros antidepressivos de segunda geração, algumas vezes também chamada de atípica, possuindo propriedades farmacológicas e bioquímicas muito específicas e não totalmente compreendidas, continuando a estimular novas pesquisas. Desenvolvida para apresentar efeito antidepressivo, surgiu a partir da hipótese de que a depressão seria causada por um desequilíbrio no mecanismo cerebral responsável pela integração emocional de experiências desagradáveis (Brogden et al., 1981; Golden et al., 2004). Portanto, em sua criação, foram utilizados modelos que mediam a resposta a estímulos ou situações nocivas e desprazerosas. Os resultados obtidos em termos de eficácia antidepressiva e efeito ansiolítico lhe garantiram estar entre os antidepressivos mais prescritos tão logo foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) norte-americana, apresentando-se como uma alternativa para pacientes intolerantes aos efeitos anticolinérgicos dos clássicos antidepressivos tricíclicos (ATCs).

Por sua capacidade de inibição da recaptação de serotonina, muitas vezes é referida como tal na literatura, embora sua efetividade não pareça se dever a este mecanismo por ser considerado pouco potente (Hingtgen et al., 1984; Liebowitz e El-Mallakh, 1989; Marek et al., 1992; Odagaki et al., 2005). Também apresenta efeito antagonista sobre receptores 5HT2, como a nefazodona, provavelmente ligado aos efeitos terapêuticos dessas substâncias. Em estudos animais, a maioria dos antidepressivos se liga de forma similar aos receptores 5HT2, cujo papel exato no efeito antidepressivo dos fármacos continua alvo de pesquisas (Marek et al., 1992). A eficácia terapêutica da trazodona para depressão mostra-se em muitos estudos comparável à de outros antidepressivos (Brogden et al., 1981; Freemantle et al., 2000; Kasper et al., 2005; Weisler et al., 1994).

Indicações

A indicação clássica da trazodona continua sendo os quadros depressivos, principalmente quando a ansiedade e a insônia estão presentes (Rotzinger et al., 1998; 1999; Zalma et al., 2000). A dose usual diária varia entre 150 e 200 mg, com doses extremas de 50 e 600 mg ( Stefanini et al., 1976; Baldessarini, 2006). Em doses mais baixas, entre 25 e 100 mg, tem sido prescrita como hipnossedativo para pacientes com insônia, inclusive quando decorrente da ação de outros antidepressivos, como os inibidores de recaptação de serotonina – ISRS (Dugan,2001; Golden et al., 2004).

MacHale (2002) reforça a indicação da trazodona no tratamento de depressão em paciente idoso e com doença cardiovascular, considerando os baixos efeitos cardíacos e anticolinérgicos dessa medicação. Ressalva o monitoramento para o desenvolvimento de hipotensão arterial e a eventual necessidade de ajuste de dose para evitar quedas e fraturas ósseas, não raras nesta faixa etária.

Tem sido prescrita para pacientes infectados pelo vírus HIV, demonstrando benefícios decorrentes de sua ação ansiolítica e sedativa, muitas vezes tão necessária (Angelino e Treisman, 2001; Greenblatt et al., 2003). Outras indicações incluem dor neuropática, quadros de agitação em pacientes demenciados, ejaculação precoce e distúrbios eréteis masculinos.

Famacocinética

É altamente lipofílica e bem absorvida após administração oral, com pico sangüíneo ocorrendo aproximadamente em uma hora quando ingerida com o estômago vazio e em duas horas quando ingerida com alimento, o que parece não alterar sua biodisponibilidade. Apresenta farmacocinética linear e ligação protéica de 89% a 95%. Sua eliminação é bifásica, sendo que aproximadamente 1% é eliminado inalterado na urina. A trazodona é extensivamente metabolizada pelo fígado por meio de N- dealquilação,oxidação e hidroxilação, e uma larga variação interindividual no seu metabolismo tem sido observada (Kasper et al., 2005). Pela N-dealquilação, é formado o metabólito ativo mCPP (m clorofenilpiperazina), que possui meia-vida mais longa que a substância original. Rotzinger et al. pesquisaram in vitro a participação do sistema citocromo P450 (CYP P450) no metabolismo da trazodona, o que resultou na identificação da enzima CYP 3A4 na formação do mCPP (Rotzinger et al., 1999). Esse achado foi reforçado pela redução da formação desse metabólito na presença de cetoconazol, um conhecido inibidor de CYP 3A4 (Rotzinger et al., 1998). Por sua vez, 1% do mCPP é eliminado inalterado na urina e o restante sofre metabolismo ligado à enzima CYP 2D6, sendo que metabolizadores pobres apresentam níveis mais elevados de mCPP.

Farmacodinâmica

A trazodona parece aumentar a concentração de serotonina extracelular por meio da combinação de mecanismos envolvendo transportadores e receptores de serotonina. A capacidade da trazodona de inibir a recaptação de serotonina foi a primeira explicação para sua ação antidepressiva. Estudos posteriores envolvendo roedores e tecido cerebral humano mostraram entre 25 e 330 vezes maior afinidade por receptores 5HT2 do que para inibição da recaptação de serotonina, enquanto ISRS clássicos, como a fluoxetina, mostram em torno de 15 vezes maior afinidade pela inibição da recaptação de serotonina do que para receptor 5HT2 (Hingtgen et al., 1984). Trazodona é um forte antagonista de receptor 5HT2A, efeito provavelmente envolvido em sua ação antidepressiva e ansiolítica (Stefanini et al., 1976). Também é antagonista de auto-receptores pré-sinápticos 5HT1 ((Stefanini et al., 1976).. Seu metabólito ativo mCPP é um potente agonista serotoninérgico direto, agindo sobre os receptores 5HT2C, podendo colaborar tanto com os efeitos terapêuticos quanto com os colaterais da trazodona (Kasper et al., 2005). Marcoli et al. (1998) pesquisaram a ação da trazodona sobre os receptores 5HT em cerebelo de ratos e verificaram seu potencial de inibição do sistema N-metil-D-aspartato - óxido nítrico - GMPc, interpretado como uma ação que mimetiza a serotonina nessa região. Ao utilizarem antagonistas de receptores 5HT, os resultados foram compatíveis com uma ação agonista da trazodona, mais especificamente em receptores 5HT2C. Baseando-se em experiências de melhora de quadros de ataxia com a utilização de precursores da serotonina, sugeriram que a trazodona possa ser útil a pacientes com ataxia cerebelar. Outro receptor investigado foi 5HT2B, altamente expresso em válvulas aórtica e mitral e relacionado à mitogênese, desta vez na busca de maior compreensão sobre os mecanismos pelos quais substâncias como a fenfluramina estão ligadas a doença valvular cardíaca e outras, como a trazodona, não. Neste caso, os autores demonstraram que a ação antagonista da trazodona sobre 5HT2B contrabalança o efeito agonista do mCPP sobre o mesmo receptor, aliado ainda ao seu baixo nível sangüíneo, cinco vezes menor que a substância de origem. Esse equilíbrio, portanto, explica o não envolvimento da trazodona, até o momento, com esse tipo de alteração cardíaca (Rothman et al.,2000). Aqui, vemos que a interação entre a substância original e o seu metabólito a partir de suas ações sobre os receptores também influenciará nos efeitos finais de um fármaco. Uma pesquisa realizada utilizando membranas preparadas a partir de células ovarianas de hamsters chineses demonstrou atividade agonista completa da trazodona e atividade agonista parcial de seu principal metabólito, o mCPP, sobre receptores 5HT1A. Considerando a atividade agonista parcial sobre 5HT1A de outras substâncias com propriedades ansiolíticas, como a buspirona, os autores trabalharam com a idéia de que, ao menos em parte, a atividade ansiolítica da trazodona possa ser decorrente desta ação sobre o 5HT1A (Odagaki et al., 2005). Esse efeito ansiolítico tem sido estudado em abusadores de substâncias, com bons resultados (Liebowitz e El-Mallakh, 1989). Em estudos in vivo, a trazodona é desprovida de atividade anticolinérgica e nas pesquisas clínicas mostra uma incidência similar ao placebo (Golden et al., 2004). Assim, a associação com fármacos que possuam propriedades anticolinérgicas torna-se mais segura, não só do ponto de vista cardíaco, mas também da prevenção de delirium no paciente idoso. A trazodona fracamente antagoniza receptores adrenérgicos pré-sinápticos do tipo alfa2 e é um relativamente potente bloqueador de receptor adrenérgico alfa1 pós-sináptico. Enquanto a mianserina mostra uma afinidade equivalente por receptor alfa1 e alfa2, a trazodona demonstra ser cinco vezes mais ativa sobre alfa1 (Brogden et al., 1981; Golden et al., 2004).

Interações Farmacológicas

O conhecimento da farmacocinética e da farmacodinâmica dos medicamentos antecede o estudo das interações entre estes. Muitas condições alteram esses mecanismos, tais como o número de combinações envolvidas, as características farmacológicas dos medicamentos em uso, as peculiaridades fisiológicas decorrentes da idade e da herança genética do paciente, as doenças associadas etc. Assim, as informações específicas do indivíduo que está sendo atendido são fundamentais, assim como o conhecimento da farmacologia do medicamento que pretendemos prescrever. Pessoas idosas com múltiplas patologias ou medicações são mais suscetíveis a interações farmacológicas.

As informações sobre interações farmacológicas com a trazodona foram pesquisadas por meio do Medline utilizando as seguintes palavras-chave: “trazodone”, “drug interaction”, “adverse drug reaction” e “cytochrome P450”. Foram também consultadas bibliografias selecionadas e os programas interativos Epocrates e mobile Micromedex. Os resultados encontrados mostraram poucos relatos de interações farmacológicas e a presença de estudos recentes sobre as implicações do sistema citocromo P450 no metabolismo da trazodona e as possíveis interações.

O sinergismo secundário às interações farmacodinâmicas diz respeito principalmente à potencialização do efeito hipotensor e sedativo. Desta forma, o uso combinado de trazodona com anti-hipertensivos e substâncias depressoras do sistema nervoso central (SNC) deve ser monitorado; com clonidina, estão descritos redução do efeito anti-hipertensivo e aumento do risco de depressão do SNC (Brogden et al., 1981; Golden et al., 2004). Entre as substâncias que podem potencializar essa depressão do SNC, estão os barbitúricos, os anti-histamínicos, os opióides, o oxibato de sódio (usado em narcolepsia), a dexmedetomidina (agonista alfa-2 adrenérgico com propriedades sedativas e analgésicas), o aripiprazol, os benzodiazepínicos, os antipsicóticos e outros, incluindo o álcool. Atenção deve ser dada a medicamentos que se apresentem como composições de fármacos, como de acetaminofeno ou de ácido acetilsalicílico com opióides e outros (Epocrates).

A possibilidade de acentuar a sonolência, a sedação e o prejuízo psicomotor coloca indivíduos idosos sob maior risco, inclusive de queda e fratura óssea com suas implicações (Golden et al., 2004). Sinérgica também é a interação com bupropiona, aparentemente podendo facilitar a eclosão de crises convulsivas (Epocrates). Outra interação que pode ser considerada é aquela decorrente da associação com fármacos que causem bloqueio alfa-adrenérgico, mecanismo implicado no desencadeamento de priapismo pela trazodona e que também tem sido descrito com outras medicações de forma isolada (ver o subtópico “Priaprismo”); há um potencial teórico e não existe probabilidade de risco para a ocorrência desse tipo de interação, assim como não foram localizados relatos envolvendo trazodona com qualquer uma das medicações citadas.

Há poucas descrições de alterações na anticoagulação decorrentes do uso concomitante de varfarina e trazodona. Foi publicado o caso de uma mulher de 40 anos que apresentou redução de 30% do tempo de protrombina (TP) e da razão normalizada internacional (RNI) após a introdução da trazodona e retorno aos níveis anteriores com a sua retirada (Hardy e Sirois, 1986). Small et al. (2000) buscaram informações sobre pacientes que haviam recebido trazodona e varfarina entre primeiro de junho de 1998 e trinta de junho de 1999, utilizaram um banco de dados a partir de registros de uma clínica de anticoagulação do Central Texas Veterans Healthcare System e somente foram incluídos pacientes que haviam iniciado trazodona naquele período. Dos 75 pacientes localizados, 3 apresentavam provável interação entre essas substâncias, baseada na escala de probabilidade de Naranjo (Small e Giamonna, 2000). Aqueles que tiveram a trazodona iniciada apresentaram redução do TP e da RNI; quando foi retirada, houve aumento destes níveis. Esses autores citam livros de referência em interação farmacológica que classificam a interação entre trazodona e varfarina como de “início demorado, moderadamente severo e clinicamente não significante”. No entanto, os pacientes que fizerem uso concomitante dessas medicações devem ser mais estreitamente monitorados, tanto na introdução quanto na retirada da trazodona. Não foi encontrado na literatura pesquisada o mecanismo subjacente, ao que parece, ainda desconhecido.

Alguns relatos nos mostram que a síndrome serotoninérgica (SS) é uma complicação possível quando a trazodona é utilizada concomitantemente a qualquer medicação capaz de aumentar a transmissão serotoninérgica. O mecanismo da SS é compreendido como sendo decorrente do excesso de serotonina disponível no SNC atuando em 5HT1A (Sternbach, 1991). Foram encontrados registros desse tipo de interação na associação de trazodona com paroxetina (Reeves e Bullen, 1995), sertralina (Lacy e Mathis, 2003), fluoxetina (George e Godleski, 1996), venlafaxina (McCue e Joseph, 2001), amitriptilina mais lítio (Nisijima et al., 1996) e nefazodona (Margolese e Chouinard, 2000). Com os IMAOs, existe a indicação de washout de quatorze dias antes da introdução de trazodona (Epocrates). Com agonista 5HT1, há o relato de SS na associação com buspirona (Goldberg e Huk, 1992), triptanos (Epocrates) e tandospirona (Kaneda e Ohmori, 2001). Logo, a combinação de fármacos serotoninérgicos deve ser monitorada. Além do mecanismo farmacodinâmico, com o conhecimento hoje adquirido sobre as ações do metabólito ativo mCPP e do papel de algumas enzimas do sistema citocromo P450 na metabolização da trazodona, podemos pensar também na possibilidade do envolvimento de interação do tipo farmacocinético. Essa idéia é reforçada pelo achado de elevação de 31% dos níveis de trazodona com a associação de fluoxetina (Kasper et al., 2005).

Em 2003, Greenblatt et al. pesquisaram em voluntários sadios a associação entre trazodona e ritonavir, droga anti-retroviral, inibidora de CYP 3A4 com conhecido potencial de interação farmacológica. Sua investigação mostrou exacerbação dos efeitos colaterais naqueles que receberam ambos os medicamentos, como aumento de sedação e fadiga associado à elevação da concentração plasmática da trazodona e ao prolongamento de sua meia-vida. Com freqüência, a insônia e a ansiedade estão presentes nos pacientes infectados com o HIV, e a prescrição de trazodona tem sido uma alternativa terapêutica que deve ser monitorada na presença de ritonavir.

A enzima CYP 3A4 está envolvida na etapa de biotransformação da trazodona para mCPP (Weisler et al., 1994). Outras enzimas mostram evidência de algum papel na metabolização da trazodona, como a CYP 2D6 e a CYP 1A2 (Baldessarini, 2006; Kasper et al., 2005). A enzima CYP 2D6 metaboliza o mCPP para p-hidroximCPP, seu principal metabólito (Rotzinger et al., 1999). Segundo Baldessarini (2006), a enzima CYP 2C19 também participa da metabolização do mCPP.

Em um estudo realizado com onze pacientes deprimidos, a trazodona foi prescrita de 1 a 18 semanas, e a tioridazina foi co-administrada por 1 semana; amostras de sangue foram coletadas antes e depois da introdução de tioridazina, e o resultado mostrou clara elevação tanto dos níveis de trazodona quando de seu metabólito ativo, o mCPP (Yasuy et al., 1995).

Devem ser acompanhados com atenção aqueles pacientes que estiverem em uso de trazodona concomitante a fármacos inibidores de CYP 3A4, 2D6 e provavelmente CYP1A2 (Cantarelli e Marcolin, 2003; Cupp e Tracy, 1998).

Casos descritos de forma isolada incluem a possível precipitação de toxicidade pela fenitoína (Dorn, 1986), pela digoxina (Rauch e Jenike, 1984) e desenvolvimento de coma na associação de ginkgo biloba em paciente com diagnóstico de doença de Alzheimer (Galuzzi et al., 2000).

O imatinibe (usado em pacientes com leucemia mielóide crônica e tumor do estroma gastrointestinal) e a amiodarona podem aumentar os níveis plasmáticos de trazodona, com risco de síncope e hipotensão por metabolismo hepático inibido, enquanto a carbamazepina pode diminuir os níveis de trazodona por indução hepática (Epocrates).



Reações adversas temidas

Hepatite medicamentosa

A maioria dos medicamentos pode gerar complicações hepáticas, mas essas reações são pouco freqüentes e consideradas idiossincráticas (Lee, 2003). Em geral, acontecem em doses terapêuticas, com um período variável entre 5 e 90 dias do início do tratamento. Ficando clara a relação entre o medicamento e o desenvolvimento do quadro, a interrupção do fármaco é imprescindível para a normalização da função hepática, haja vista a possibilidade de evolução para insuficiência hepática aguda, transplante e/ou óbito.

Vários tipos de alteração hepática podem suceder ao início de uma medicação. Com a trazodona, uma alteração hepatocelular pode comprometer o tratamento, provocada por lesão direta ou ativação enzimática, levando a disfunção celular, de membrana e resposta citotóxica de células T. Outros medicamentos implicados nesse tipo de reação incluem a isoniazida, a lovastatina, a venlafaxina e a nefazodona.

Beck et al. (1993) citam três casos descritos na literatura de dano hepático induzido por trazodona com resolução entre 4 e 24 semanas após a interrupção do tratamento e relatam o desenvolvimento de hepatite crônica ativa em paciente feminina, asiática, com 75 anos, após alguns meses de tratamento com 150 mg/dia de trazodona e confirmado por biópsia hepática. Outro paciente, de 60 anos, com diagnóstico de demência de Pick mostrou alterações de enzimas hepáticas em exames de rotina que foram identificadas após seis meses da introdução de trazodona por quadro de agitação. Os exames foram refeitos 45 dias depois da retirada do fármaco, com normalização das taxas de enzimas hepáticas (Sánchez Ruiz et al., 2004). A causa dessa reação adversa permanece indeterminada, mas a ligação temporal entre o início da medicação e o surgimento do quadro, bem como a melhora com a retirada, mostra uma correlação direta entre causa e efeito. Tais alterações hepáticas podem estar associadas à ativação metabólica da trazodona, similar à que acontece com o acetaminofeno, com formação de metabólitos reativos capazes de causar dano celular (Kalgutkar et al., 2005). Interações farmacológicas que predisponham a isso não foram encontradas na literatura pesquisada.

Alterações de condução cardíaca

Os baixos efeitos anticolinérgicos da trazodona fizeram desse medicamento uma opção para os ATCs quanto à menor probabilidade de reações adversas cardiovasculares. Apesar disso, encontramos na literatura relatos individuais que vão desde o surgimento de bloqueio cardíaco completo após uma única dose de trazodona em paciente com doença cardiovascular preexistente até a descrição do caso de uma paciente de 29 anos que utilizava fluoxetina (40 mg pela manhã), trazodona (50 mg à noite) e diazepam (30 mg), quando necessário, e desenvolveu prolongamento de intervalo QT, mas sem arritmia, após ingestão aguda de 3 g de trazodona (Levenson, 1999; Rauch e Jenike, 1984; Rausch et al., 1984). Similarmente, foi descrito o desenvolvimento de arritmia ventricular, em doses terapêuticas, tanto em paciente com história de doença cardíaca prévia (Aronson e Hafez, 1986; Janowsky et al., 1983; Vlay e Friedling, 1983) quanto sem (Johnson, 1985). Em pesquisas mais recentes, parece que, assim como outras medicações, atrazodona pode gerar prolongamento de intervalo QT e predispor a arritmias por inibição do fluxo de potássio através dos canais hERG, prejudicando a repolarização celular (Tarantino et al., 2005). O gene mutante hERG codifica o canal IKr, corrente delayed rectifier de potássio (ativação rápida), e tem ligação com prolongamento congênito do intervalo QT; geralmente, medicamentos prolongam o intervalo QT por bloquear canais de potássio associados à voltagem e, seletivamente, IKr (Costa e Gonçalves, 2004).

No ano de 2003, nos Estados Unidos, ocorreram 15,5 milhões de prescrições de trazodona, aproximadamente 11,7 milhões para insônia (Tarantino et al., 2005). Em virtude da sua presença no receituário, devemos ficar atentos para o potencial de interação farmacodinâmica com outras substâncias também relacionadas ao prolongamento de intervalo QT (Prybys, 2004; Rettenbacker et al., 2005; Strain et al., 2004; Straus et al., 2004; Witchel et al., 2003) e que estão listadas no quadro 3.

Priapismo

O priapismo é uma ereção peniana, ou de clitóris, dolorosa e prolongada, podendo durar várias horas (Berk e Acton, 1997; Medina, 2002). Quando ocorre, geralmente é em decorrência de efeito farmacológico, o bloqueio alfa1-adrenérgico central é o mecanismo mais comumente implicado nesta reação. Embora incomum, por sua gravidade constitui-se em emergência urológica que deve ser reconhecida, podendo gerar extensa lesão tecidual com risco de impotência permanente. Tem sido descrito com o uso de vários psicofármacos, inclusive a trazodona e o conhecido sildenafil, agente utilizado para disfunção erétil (Correaz-Gomez et al., 2000; Thompson et al., 1990; Wilt e Fink, 2004).

Segundo Thompson et al. (1990), 15% a 45% dos casos de priapismo estão relacionados a medicações, e as psicotrópicas são as mais freqüentemente implicadas. Entre os fármacos citados na literatura envolvidos neste processo estão: olanzapina (Bucur e Mahmood, 2004; Childers et al., 2003; Compton et al., 2000; Jagadheesan et al., 2004; Songer e Barclay, 2001), quetiapina (Bourgeois e Mundh, 2003; Davol e Rukstalis, 2005; Pais e Ayvazian, 2001; Salado et al., 2002), clozapina (Toofanny e Maddens, 2002), clorpromazina (Bucur e Mahmood, 2004; Kilciler et al., 2003; Negin e Murphy, 2005), tioridazina (Bucur e Mahmood, 2004), risperidona (Owley et al., 2001; Slauson e LoVecchio, 2004), zuclopentixol (Salado et al., 2002) e nefazodona (Toofanny e Maddens, 2002). Também há na literatura priapismo e ereção prolongada na associação entre olanzapina e lítio (Wilt e Fink, 2004), oxcarbazepina, aripiprazol e lítio (Negin e Murphy, 2005), risperidona e lítio (Owley et al., 2001). Logo, a conduta adequada é a identificação de ereções mais prolongadas ou lentificação da detumescência como indicativo de risco para o desenvolvimento de priapismo, tanto para o uso isolado quanto para o associado, e a correta informação ao paciente ou responsável.

Conclusão

As informações obtidas sobre a trazodona nesta revisão permitem dizer que se trata de um medicamento seguro para o adulto, mostrando-se como opção para o tratamento de quadros associados a sintomas depressivos, ansiosos e com distúrbio do sono. Considerando ainda seu mecanismo de ação e seu padrão de efeitos colaterais e de interação farmacológica, a trazodona representa uma medicação importante no arsenal do tratamento de quadros psiquiátricos no idoso. Dada sua prescrição para várias situações, bem como seu uso freqüente, mesmo que em doses variadas, as pesquisas continuam buscando novas informações.


MARIA DA GRAÇA CANTARELLI/MARCO ANTONIO MARCOLIN

3 comentários:

  1. Estou tomando donaren para fibromialgia e percebo que estou retendo liquido, posso tomar hidroclritiazida de 25 mg para desinchar? Tomo também 5mg de ciclobezaprina. Não sei qual dos dois está me causando retenção urinária.

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  2. tomo 50 mg para dormir, ajuda muito

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